Som et overlevelsesskrekkspill har Resident Evil 2 den samme grunnleggende spillmekanikken som forgjengeren, Resident Evil. Spilleren utforsker en fiktiv by mens han løser gåter og kjemper mot monstre. Spillets to hovedpersoner kan være utstyrt med skytevåpen, men begrenset ammunisjon gir et taktisk element til bruk av våpen. På statusskjermen kan spilleren kontrollere tilstanden til hovedpersonene, bruke medisin for å helbrede sårene og tildele våpen.
